Nowotwór złośliwy często nazywany rakiem jest nadal ciężką chorobą. Komórki nowotworów złośliwych nie trzymają się miejsca, w którym powstały. Mają zdolność odrywania się od miejsca powstania, docierają do naczyń krwionośnych i za ich pomocą przemieszczają się w odległe części organizmu, gdzie dają początek nowemu guzowi (przerzuty). W przypadku choroby nowotworowej powstawanie nowych guzów (przerzutów) może doprowadzić do śmierci.

Zachorowalność na raka dotyczy osób w każdym wieku, w większości przypadków ryzyko zachorowania wzrasta wraz z wiekiem. W roku 2007 zmarło na świecie z powodu raka 7.6 mil. ludzi.

Według badań naukowców nowotwory są spowodowane zaburzeniami genetycznymi komórek. Te zaburzenia mogą być wynikiem czynników rakotwórczych takich jak: palenie tytoniu, promieniowanie, substancje chemiczne lub inne czynniki.

Cancer genom

Genetyczne zaburzenia mogą występować w wyniku błędów repliki DNA, bywają dziedziczne a więc obecne są we wszystkich komórkach od urodzenia. Dziedziczność nowotworów określana przez naukowców jest złożona i zazwyczaj dotyczy złożonych interakcji pomiędzy czynnikami rakotwórczymi i przyjmującego genomu.

Naukowcy stwierdzili, że zaburzenia genetyczne raka wpływają na dwa ogólne rodzaje genów. Onkogeny są zazwyczaj aktywne w komórkach nowotworowych, dzięki czemu te komórki przyjmują nowe właściwości, takie jak, nadpobudliwość wzrostu i podziału, ochrona przed naturalnie zaprogramowaną śmiercią komórki, zdolność do przekształcania się w inne środowisko niż normalne. W wyniku utraty normalnych funkcji tych komórek wymyka się kontrola cyklu komórkowego i ochrona układu immunologicznego. Proces postępuje zgodnie z błędną repliką DNA.

Ostateczne rozpoznanie kliniczne wymaga odpowiednich badań histologicznych, biopsji. Większość nowotworów może być leczona a nawet niektóre bywają wyleczone w 100%, w zależności od określonego rodzaju, miejsca występowania i leczenia.

W leczeniu tradycyjnym po rozpoznaniu raka stosuje się zwykle kombinacje: operację, chemioterapię i radioterapię. Zabiegi są stosowane w zależności od rodzaju nowotworu jak również etapu i zakresu innych chorób w organiźmie. Oprócz klasyfikacji histologicznej badana jest także specyfikacja markerów molekularnych, które mogą być użyteczne w ustalaniu rokowania i w określaniu leczenia.

Każdy organizm żywy nawet rośliny mogą chorować na raka. Prawie wszystkie znane nowotwory pojawiają się stopniowo jako błąd w naszym organiźmie (zła mutacja) o ile nie zapobiegniemy błędom i nie zabezpieczymy organizmu. Normalnie możemy zabezpieczyć organizm przed rakiem poprzez liczne metody, jednak te metody bywają często bardzo trudne do korekcji błędów - szczególnie w DNA. Na przykład, niektóre środowiska zawierają obciążające substancje chemiczne, promieniowanie, i inne czynniki rakotwórcze. Niektórzy ludzie nie umieją wykluczyć ze swojego życia czynników, które powodują raka, np. palenie tytoniu, zła dieta ... etc.

Te czynniki mogą prowadzić do gwałtownego postępowania choroby a rak staje się przez nie wzmocniony co dodatkowo utrudnia każde leczenie. W takich przypadkach następuje szybka mutacja błędów komórkowych, zmusza je do migracji i zakłóca więcej zdrowych komórek. Mutacja błędów może spowodować, że komórki nowotworowe stają się nieśmiertelne (telomery), które powodują zakłócenia zdrowych komórek. W czasie zachorowania na raka wybucha coś na wzór reakcji łańcuchowej spowodowanej przez kilka błędów. Błędy te produkują więcej błędów, których związek jest już bardziej poważny i dlatego nowotwór bywa trudny do leczenia. Szczególny charakter w chorobie raka mają wady genetyczne. Skutki tych zmian są zapisane w biologii komórki oraz w ułatwieniu wydarzeń, które prowadzą do dalszego rozwoju choroby.

Markery molekularne

Substancje w organiźmie, które towarzyszą aktywności guza rakowego. Nie powinny występować u osób zdrowych. Onkolodzy poszukują normalnych wskaźników (markerów) sygnalizujących obecność nowotworu w organiźmie. Dąży się zwłaszcza do wyodrębnienia markerów o namierzanych cechach molekularnych, które umożliwiają wykrycie choroby w okresie bezobjawowym. Właśnie to badanie umożliwią wcześniejsze rozpoznanie choroby i skuteczniejszą terapię. Wyróżnia się kilka grup tzw. molekularnych markerów związanych z różnymi formami raka. W zależności od rodzaju guza następuje specyficzny rozkład białka-kreatyny wytwarzanych przez komórki raka i uwalnianych do krwi. Są to związki aminokwasów-polipeptydy określane specjalnymi symbolami, które są identyfikacją w celu określenia substancji wytwarzanej prze komórki guza.

Substancje bywają różne w zależności od odnowy czy regresji procesu. Od tego zależy stężenie substancji. Wykrycie markera nie daje jeszcze gwarancji jednoznacznej diagnozy; jednak jest ważnym czynnikiem w określaniu zmian molekularnych na poziomie genu i białka zachodzących w komórkach nowotworowych. Zmiany te pozwalają komórkom nowotworu mnożyć się lokalnie a następnie ogrywać się od guza pierwotnego i dokonywać inwazji na okoliczne tkanki aż wreszcie dostają się do krwioobiegu, który przenosi je w odległe części organizmu, umożliwiając tworzenie się przerzutów.

Uważa się, że sama obecność komórek nowotworowych we krwi już źle rokuje dla chorych, następuje duża odporność na leczenie co wiąże się z krótszym czasem przeżycia.

Rozwój nowotworów jest procesem złożonym, w którym dochodzi do powstania wielokrotnych błędów genetycznych. Ważne jest aby ten proces wychwycić w miarę szybko już na poziomie molekularnym. Wtedy można zastosować odpowiednie leczenie w celu zahamowania przerzutów. Leczenie nadal może okazać się skomplikowane, obecnie znane jest około 200 rodzajów nowotworów, ale na samym początku choroby każdy nowotwór ma taki sam początek; zdrowa komórka przekształca się w wielostopniową komórkę nowotworową, która rozwija się w nie kontrolowany sposób, ciężko jest przewidzieć jakie formy przybierze choroba.

Markery nowotworowe definiuje się jako wysokocząsteczkowe substancje mające charakter antygenów związanych z powierzchnią komórki, białek komórkowych, enzymów, lipidów lub hormonów obecnych we krwi i moczu.

Testy diagnostyczne, oparte na analizie poziomu markerów nowotworowych charakteryzują się następującymi cechami:

-dodatni wynik testu (występuje jedynie u osób chorych)
-poziom wykrywanego markera odzwierciedla zaawansowanie choroby oraz odpowiedź organizmu na zastosowaną terapię
-oznaczany marker powinien być związany z rozwojem tylko jednego, określonego rodzaju nowotworu.

Wybrany marker (określający rodzaj guza) może nie rzadko umożliwić wykrycie wznowienia choroby na długo przed jej stwierdzeniem za pomocą rutynowych metod monitorowania leczenia technikami obrazowania jak: RTG, USG, MR, KT. Zwykle stopniowy spadek lub powrót poziomu markera do wartości prawidłowych może świadczyć o skuteczności zastosowanej terapii i remisji guza.

Telomer

Około 80-90% nowotworów złośliwych u ludzi cechuje się wysoką aktywnością telomerazy w tkance, podczas gdy nowotwory niezłośliwe oraz większość tkanek wykazuje brak lub niską jej aktywność. Opublikowano dotychczas szereg prac dotyczących pomiarów aktywności telomerazy w tkankach różnych typów nowotworów u ludzi. Stwierdzono, że istnieje związek między inwazyjnością guza i jego skłonnością do tworzenia przerzutów a aktywnością telomerazy. Na podstawie przeprowadzonych badań można stwierdzić, że pomiar aktywności telomerazy w tkance guza pozwala na ocenę jego charakteru i jest dodatkowym wskaźnikiem rozszerzającym informacje uzyskane w badaniu histopatologicznym.

"Telomer - fragment chromosomu, zlokalizowany na jego końcu, który zabezpiecza go przed uszkodzeniem podczas kopiowania. Telomer skraca się podczas każdego podziału komórki. Proces ten, będący "licznikiem podziałów" chroni komórki przed nowotworzeniem, ale przekłada się na proces starzenia się.

Telomer to element strukturalny chromosomu zapewniający mu stabilność. Każdy chromosom ma dwa telomery umiejscowione na jego końcach. W każdej komórce człowieka występują w sumie 92 telomery. Telomer zbudowany jest z kilku tysięcy zasad nukleinowych i związanych z nimi białek. Sekwencja składająca się na telomer człowieka zbudowana jest z nukleotydów: TTAGGG (gdzie T=tymina, A=adenina, G=guanina). Telomer nie zawiera żadnych genów i nie koduje żadnych białek. Zasady nukleinowe na końcu telomeru ułożone są na kształt "koniczyny", zawierającej dużą liczbę guaniny. Sekwencja nukleotydów w telomerze jest niezmienna i powtarzalna. U ludzi i innych kręgowców sekwencja ta jest taka sama.

W miarę posuwania się w stronę geometrycznego środka chromosomu sekwencja zaczyna ulegać subtelnym zmianom - jest to tak zwany obszar subtelomerowy. Jest to obszar zawierający zarówno sekwencje niekodujące jak i kodujące. Przykładem sekwencji kodującej jest sekwencja Y'(Y' element) u Saccharomyces cerevisiae, która koduje helikazę RNA. Sekwencje występujące w obszarze subtelomerowym mogą stopniowo coraz mniej przypominać podstawową. Zamiast powtórzeń TTAGGG mogą pojawiać się podjednostki takie jak TAGGG, TTTGGG, TTAAGG itp. Telomer i obszar subtelomerowy tworzą wspólnie tzw. końcowy fragment restrykcyjny (ang. TRF - terminal restriction fragment). W miarę posuwania w stronę środka chromosomu sekwencje stają się coraz bardziej różnorodne, aż stają się unikatowe i bardzo złożone i zaczynają kodować białka. Są to pierwsze geny, tzw. geny okołotelomerowe. Długość telomeru zależy od wieku organizmu." (Wikipedia - telomer)

Od początku istnienia ludzkości ludzie marzyli o nieśmiertelności. Tajemnica nieśmiertelności tkwi w telomerezie, zwanej również "enzymem nieśmiertelności". Badania wskazują, że długość telomerów maleje wraz z wiekiem i postępuje proces starzenia w organiźmie. Starzenie się to zmniejszenie zdolności na środowiskowy stres. Mimo ostatnich odkryć naukowych telomery trzymają w sobie nadal wielką tajemnicę. Naukowcy twierdzą, że u osób starszych długie telomery znaczą długie życie. Powstanie nowotworu wymaga kilku mutacji stąd długi bezobjawowy okres choroby nowotworowej. W czasie tego procesu - mutacji komórki nowotworowej, naukowcy zauważyli, że również wydłużają się telomery, które w tym przypadku dają długie a nawet nieśmiertelne życie komórkom nowotworowym.

Funkcje telomeru

"Telomer ma cztery zasadnicze funkcje:

1. ochronę końca chromosomu przed uszkodzeniem lub nieprawidłową rekombinacją,
2. umożliwienie całkowitej replikacji chromosomu,
3. nadzorowanie ekspresji genów,
4. wspomaganie organizacji chromosomów w trakcie podziałów komórki.

Dodatkowo, jak wynika z wcześniejszych rozważań, telomer spełnia rolę zegara komórkowego. Być może również ułatwia ustawianie się parami chromosomów homologicznych. Dwie pierwsze funkcje są niezbędne dla bezbłędnego dziedziczenia, również chorób nowotworowych. Pozostałe umożliwiają kontrolowany dostęp do genów. W związku z problemem replikacji końca, kluczowe znaczenie ma oczywiście funkcja druga. Bez systematycznego skracania telomerów redukcji musiałby ulegać obszar kodujący, a to oczywiście prowadziłoby do zniszczenia i utraty genów. Trzecia funkcja - nadzorowanie ekspresji genów leżących w pobliżu końca chromosomu nie została jeszcze w pełni zbadana. Faktem jest, że skracanie telomeru wywołuje zmiany ekspresji genów.

Ponieważ wszystkie procesy zachodzące w komórce wymagają obecności białek, zmiana ekspresji genów powoduje zmiany ilości wytwarzanych białek. Komórki stare przestają się dzielić, bo zaczyna w nich brakować białek umożliwiających podziały, a komórki rakowe dzielą się, choć powinny przestać. Chromosom może występować w dwóch zasadniczych postaciach: w postaci euchromatyny, gdy geny są łatwo dostępne, i heterochromatyny, gdy geny są ściśle upakowane i "schowane". Wydaje się, że długi telomer sprzyja "maskowaniu" genów okołotelomerowych, a więc jego skracanie powoduje z czasem ich uaktywnienie. Ich działanie ujawnia się w starszych komórkach i może polegać np. na zmniejszeniu produkcji czynnika EF (ang. elongation factor), odpowiedzialnego za wydłużanie łańcucha białkowego. To może zmniejszać tempo procesów w organiźmie. W efekcie zmniejszanie "okrywy" telomerowej może powodować zwiększanie ekspresji jednych genów i zmniejszanie ekspresji innych. Organizm funkcjonuje wolniej, tempo przemiany materii zmniejsza się, tkanki i narządy zaczynają się starzeć.

W zasadzie telomer stabilizuje chromosom tak długo, jak długo istnieje. Można jednak wyobrazić sobie sytuację, gdy telomer przestaje istnieć. Zmiany wówczas zachodzące w komórce są bardziej gwałtowne i spektakularne niż w przypadku opisanym wyżej. Chromosomy bez telomerów mogą zlepiać się z innymi chromosomami, ale także z białkami DDBP (ang. damaged DNA binding proteins), których zadaniem jest wykrywanie uszkodzeń DNA, a co za tym idzie zapobieganie dziedziczeniu uszkodzonego materiału genetycznego. Gdy telomer znika i dochodzi do odsłonięcia ostatnich sekwencji TTAGGG, białka DDBP gromadzą się na uszkodzonym chromosomie, a tym samym stają się niedostępne dla reszty komórki. Inne białka, normalnie regulowane obecnością DDBP, zaczynają się uaktywniać. Zaczyna się lawina zdarzeń mających doprowadzić do zatrzymania cyklu komórkowego, dzięki czemu nie dochodzi do replikacji uszkodzonego DNA." (Wikipedia- Funkcje telomeru)

Na skutek powyższych zależności, większość komórek umiera z chwilą osiągnięcia wieku określanego tzw. limitem Hayflicka (maksymalna liczba podziałów komórkowych - im bliżej limitu, tym więcej oznak starzenia), nie dotyczy to komórek macierzystych, które mają zdolność nieograniczonej liczby podziałów i samoodnawiania. Jest to proces życiowy, który umożliwia jednokomórkowej zygocie rozwinąć się w dojrzały organizm, jak również procesem, dzięki któremu skóra, włosy, komórki krwi i niektóre inne narządy wewnętrzne ulegają odnowie. Jednak część komórek (mniej więcej jedna na 3 mln) zaczyna wytwarzać telomerazę - enzym zdony do rekonstrukcji telomerów - i staje się komórką rakową. Wydłużony na nowo telomer przestaje przyłączać cząsteczki DDBP, a komórka zaczyna się dzielić. Zachowuje tę zdolność tak długo, jak długo ma telomery. Pojawiły się hipotezy, że w takim razie wystarczy komórki rakowe pozbawić telomerazy, by zatrzymać proces rakowacenia.

W roku 2009 Nagrodę Nobla w dziedzinie fizjologii i medycyny przyznano trójce naukowców z USA: Elizabeth H. Blackburn, Jackowi W. Szostakowi i Carol W. Greider - za odkrycie, jak zakończenia chromosomów chronione są przez struktury o nazwie telomery oraz za odkrycie enzymu telomerazy.

Nagrodzeni badacze wyjaśnili, w jaki sposób zawierające dane genetyczne chromosomy mogą być kopiowane przy każdym podziale komórki i w jaki sposób informacja genetyczna jest zabezpieczona przed uszkodzeniem.

Badania nad telomerami mają znaczenie w poszukiwaniu leku na choroby nowotworowe. Naukowcy mówią: w normalnych (nie rakowych) komórkach w procesie starzenia telomery skracają się. Komórki nowotworowe podczas podziału nie tracą telomerów, czyli są nieśmiertelne i mnożą się w nieskończoność. Gdyby udało się zmusić komórki rakowe do skracania telomerów, wówczas mielibyśmy lek na blisko 90 procent chorób nowotworowych.

(Orginalny tekst) The telomere is a structural and functional entity that is present on the ends of chromosomes. In the past few years the significance of telomeres and telomerase in neoplasia has grown due to better understanding of their structure and function. In the process of oncogenesis telomeres act as tumour suppressors. Disturbance of their function and deregulation of telomerase activity are important factors for oncogenesis. The present knowledge about telomerase and telomeres allows for designing drugs and therapeutic schemes useful in cancer. Composite tissue cultures useful for transplantology have also been developed. Studies on telomeres and telomerase are developing dynamically and surely the last word has not been said.

(Tłumaczenie )Telomer to jednostka strukturalno-funkcjonalna obecna na końcach chromosomów. W ostatnich latach, dzięki lepszemu poznaniu budowy i funkcji telomeru i telomerazy wzrosło ich znaczenie w zrozumieniu procesu nowotworzenia. W onkogenezie telomer działa jako supresor nowotworowy. Zaburzenie jego funkcji i deregulacja aktywności telomerazy może być istotnym czynnikiem dla nowotworzenia. Obecnie dzięki zdobytej wiedzy dotyczącej telomeru i telomerazy możliwe staje się projektowanie różnych leków i schematów terapii. Zapoczątkowano również hodowlę złożonych tkanek dla transplantologii. Badania nad telomerem i telomerazą rozwijają się bardzo dynamicznie i na pewno ostatnie słowo w tym temacie nie zostało powiedziane.

cdn...

17 March 2010

WIESŁAWA